Нейровоспаление как терапевтическая мишень в неврологии

Нейровоспаление как терапевтическая мишень в неврологии

О нейровоспалении расскажет врач-невролог, кандидат медицинских наук, нейроученый, Член Европейской академии неврологии. Эксперт в области тяжелых повреждений головного мозга, нарушений сознания и нейрореабилитации - Легостаева Людмила Александровна 

В современной неврологии понятие нейровоспаление рассматривается гораздо шире, чем сопутствующая реакция на повреждение нервной ткани. В настоящее время оно входит в число механизмов, способных влиять на вектор восстановление нейронов после повреждения.

Одно из центральных мест в этом процессе занимает интерлейкин-1β, IL-1β. Его значение связано не столько с самим фактом повышения провоспалительного цитокина, сколько с тем, что IL-1β соединяет несколько ключевых звеньев вторичного повреждения: активацию врожденного иммунитета, эксайтотоксичность, нарушение гематоэнцефалического барьера и изменение синаптической пластичности. После ишемии, травмы, гипоксии и других повреждающих воздействий из клеток высвобождаются сигналы опасности, DAMPs, включая АТФ и внутриклеточные белки. Они активируют механизмы врожденного иммунитета и инфламмасомные комплексы. В составе инфламмасомы активируется каспаза-1, которая превращает неактивный pro-IL-1β в биологически активный IL-1β. Этот механизм считается одним из важных компонентов стерильного воспаления при повреждении центральной нервной системы (de Rivero Vaccari et al., 2014). Сам по себе IL-1β не является исключительно повреждающим фактором. Физиологическая IL-1-сигнализация участвует в межклеточной коммуникации, нейромодуляции и регуляции пластичности. Критическое значение имеют интенсивность и продолжительность воспалительного ответа. При чрезмерной или персистирующей продукции IL-1β нормальный защитный механизм может становиться частью патологического каскада (Liu & Quan, 2018).

Воспалительный каскад и глутаматергическая эксайтотоксичность

Один из наиболее значимых для невролога механизмов связан с взаимодействием IL-1β и глутаматергической системы. IL-1β способен изменять NMDA-рецептор-зависимую передачу, влиять на высвобождение и обратный захват глутамата и тем самым повышать чувствительность нейронов к эксайтотоксическому повреждению (Fogal & Hewett, 2008). При избыточной активации NMDA-рецепторов увеличивается поступление кальция в нейрон, возрастает нагрузка на митохондрии, усиливается образование активных форм кислорода и нарушается энергетический обмен. Поврежденные клетки, в свою очередь, выделяют новые DAMP-сигналы, поддерживающие активацию микроглии и дальнейшую продукцию провоспалительных медиаторов.

Таким образом, формируется замкнутый патофизиологический круг. Воспаление усиливает эксайтотоксичность, а повреждение нейронов поддерживает воспалительную реакцию. Именно поэтому нейровоспаление и эксайтотоксичность сегодня рассматривают как тесно связанные, а не независимые механизмы вторичного повреждения мозга.

IL-1β как фактор нарушения гематоэнцефалического барьера

Еще одна точка приложения IL-1β связана с нейроваскулярной единицей. Экспериментальные данные показывают, что IL-1β может способствовать повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Один из механизмов влияния IL-1β на нейроваскулярную единицу реализуется через астроцитарно-эндотелиальные взаимодействия. В экспериментальной модели IL-1β подавлял экспрессию белка SHH, что сопровождалось снижением экспрессии белков плотных контактов эндотелия и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера. Параллельно усиливалась продукция провоспалительных хемокинов, поддерживающих локальный воспалительный ответ (Wang et al., 2014). Таким образом, IL-1β может участвовать не только в активации клеток нейроглии, но и в нарушении барьерной функции нейроваскулярной единицы. Повышение проницаемости ГЭБ потенциально способствует более тесному взаимодействию центрального и периферического иммунного ответа и тем самым может поддерживать вторичное повреждение нервной ткани.

IL-1β в регуляции синаптической пластичности

Еще один принципиальный аспект связан с нейропластичностью. Повышенная экспрессия IL-1β в гиппокампе ассоциирована с нарушением долговременной потенциации, LTP, одного из основных клеточных механизмов обучения и памяти (Murray & Lynch, 1998). Эффект IL-1β зависит от концентрации и контекста. Физиологическая IL-1-сигнализация необходима для нормальной работы синапсов, тогда как избыточная продукция цитокина при хронической активации микроглии способна нарушать LTP и процессы обучения и памяти (Lynch, 2015).

Этот аспект расширяет клиническое значение нейровоспаления. Речь идет не только о непосредственной гибели или повреждении нейронов. Изменение цитокиновой среды потенциально влияет и на способность сохранившихся нейронных сетей перестраивать свои связи. Для пациента это может иметь значение уже на этапе восстановления, когда результат определяется не только объемом первичного повреждения, но и возможностями функциональной реорганизации мозга. Узкое определение IL-1β в качестве индуктора апоптоза существенно упрощает его роль. Корректнее рассматривать его в роли узлового медиатора вторичного повреждения, связывающий врожденный иммунный ответ с эксайтотоксичностью, нарушением ГЭБ и изменением нейропластичности.

Где в этой системе находится Кортексин?

Данные экспериментальных исследований указывают на влияние Кортексина на воспалительный и окислительный компоненты патологического процесса.

В работе Stepanichev и соавторов препарат исследовали у крыс Wistar и OXYS. Линия OXYS используется как модель ускоренного старения и характеризуется изменениями окислительно-восстановительного и цитокинового гомеостаза. Курсовое введение Кортексина сопровождалось коррекцией цитокинового профиля и показателей свободнорадикального окисления. Авторы зарегистрировали противовоспалительный эффект как на системном уровне, так и в головном мозге, а также изменение баланса про- и антиоксидантных систем (Stepanichev et al., 2018).

Интерес представляют и клинические биомаркерные данные. В исследование Degtyareva и Drobyshev были включены 146 детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС. При добавлении Кортексина к стандартной терапии авторы оценивали динамику IL-1β и TNF-α. У пациентов с тяжелым поражением уровень IL-1β снизился в 1,5 раза, при поражении средней степени тяжести в 1,4 раза. Динамика провоспалительных цитокинов была более выраженной в группах, получавших Кортексин дополнительно к стандартной терапии (Degtyareva & Drobyshev, 2025).

С патофизиологической точки зрения эти результаты формируют достаточно последовательную картину. IL-1β является одним из ключевых медиаторов вторичного повреждения ЦНС, а влияние Кортексина на провоспалительный цитокиновый профиль показано как в экспериментальных моделях, так и в клиническом исследовании. Это позволяет рассматривать модуляцию нейровоспаления как один из значимых компонентов мультитаргетного действия Кортексина, наряду с воздействием на другие механизмы клеточного повреждения, нейропротекции и восстановления нервной ткани.

Источники

1.      de Rivero Vaccari J.P., Dietrich W.D., Keane R.W. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2014;34(3):369–375. DOI: 10.1038/jcbfm.2013.227

2.      Liu X., Quan N. Microglia and CNS Interleukin-1: Beyond Immunological Concepts. Frontiers in Neurology. 2018;9:8. DOI: 10.3389/fneur.2018.00008

3.      Fogal B., Hewett S.J. Interleukin-1β: a bridge between inflammation and excitotoxicity? Journal of Neurochemistry. 2008;106(1):1–23. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05315.x

4.      Wang Y., Jin S., Sonobe Y., et al. Interleukin-1β induces blood-brain barrier disruption by downregulating Sonic hedgehog in astrocytes. PLoS One. 2014;9(10):e110024. DOI: 10.1371/journal.pone.0110024

5.      Murray C.A., Lynch M.A. Evidence that increased hippocampal expression of the cytokine interleukin-1β is a common trigger for age- and stress-induced impairments in long-term potentiation. Journal of Neuroscience. 1998;18(8):2974–2981. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.18-08-02974.1998

6.      Lynch M.A. Neuroinflammatory changes negatively impact on LTP: A focus on IL-1β. Brain Research. 2015;1621:197–204. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.08.040

7.      Stepanichev M.Y., Onufriev M.V., Peregud D.I., et al. The Effects of Cortexin on Free-Radical Oxidation and Inflammatory Processes in Rats with Normal and Accelerated Aging. Neurochemical Journal. 2018;12(2):184–194. DOI: 10.1134/S1819712418020113

8.      Degtyareva V.G., Drobyshev V.A. Провоспалительные цитокины как маркер эффективности нейропротекции у детей с перинатальным поражением нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(6):62–66. DOI: 10.17116/jnevro202512506162