Мембранные механизмы действия цитиколина при повреждении головного мозга

При остром повреждении головного мозга структурные изменения нервной ткани формируются не только в момент первичного события. Значительная часть клеточного повреждения развивается вторично, на фоне энергетического дефицита, нарушения ионного гомеостаза, эксайтотоксичности, окислительного стресса и дестабилизации клеточных мембран. Именно мембрана становится одной из важных мишеней этого каскада, поскольку от ее структурной и функциональной целостности зависят работа ионных каналов и рецепторов, внутриклеточная сигнализация, митохондриальная функция и синаптическая передача. Одним из основных компонентов клеточных мембран является фосфатидилхолин. Вместе с фосфатидилэтаноламином он составляет значительную часть мембранных фосфолипидов клеток. Его синтез преимущественно осуществляется через путь Кеннеди, в котором холин последовательно превращается в фосфохолин, затем в цитидиндифосфат-холин (CDP-холин) и далее используется для образования фосфатидилхолина. Таким образом, CDP-холин, или цитиколин, представляет собой физиологическое промежуточное звено синтеза мембранных фосфолипидов (Gibellini, Smith, 2010).

Для клинициста этот механизм важен в контексте ишемического повреждения мозга и выбора терапевтических мишеней. В ходе ишемии кроме непосредственного повреждения происходит каскад вторичного повреждения. В этом патофизиологическом процессе присутствует множество взаимосвязанных элементов. Энергетический дефицит нарушает работу ионных насосов, способствует внутриклеточному накоплению Ca2+ и активации ферментных систем, включая фосфолипазу A2. В результате усиливается гидролиз мембранных фосфолипидов с образованием лизофосфолипидов и свободных жирных кислот, в том числе арахидоновой кислоты. Ее дальнейший метаболизм сопровождается образованием реактивных форм кислорода и липидных медиаторов, а потеря фосфолипидов нарушает организацию липидного бислоя. Одновременно в условиях энергетической недостаточности снижаются возможности клетки поддерживать нормальный ресинтез мембранных компонентов. Так формируется дисбаланс между распадом и восстановлением мембран, который становится частью каскада вторичного повреждения и связывает энергетическую недостаточность, митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс (Adibhatla, Hatcher, 2006).

Именно в этом патофизиологическом контексте следует рассматривать действие цитиколина. Он метаболизируется с образованием холина и цитидиновых метаболитов, у человека преимущественно с повышением уровня холина и уридина в плазме. Эти соединения могут далее использоваться в метаболических путях, связанных с синтезом мембранных фосфолипидов (Wurtman et al., 2000). Поэтому механизм действия цитиколина не нацелен на абстрактную нейропротекцию, а связан с конкретным метаболическим процессом, который нарушается при повреждении нервной ткани.

В экспериментальных моделях церебральной ишемии применение цитиколина было связано с уменьшением потери ряда мембранных фосфолипидов. В частности, после транзиторной ишемии исследователи наблюдали более высокое содержание фосфатидилхолина, сфингомиелина и кардиолипина по сравнению с животными, не получавшими цитиколин (Adibhatla et al., 2001). Последний представляет особый интерес, поскольку кардиолипин преимущественно локализован во внутренней мембране митохондрий и участвует в поддержании организации дыхательной цепи. Повреждение митохондриальных мембран, в свою очередь, тесно связано с образованием реактивных форм кислорода. Активация фосфолипаз и высвобождение полиненасыщенных жирных кислот увеличивают количество субстрата для липидной пероксидации, создавая условия для самоподдерживающегося каскада мембранного и митохондриального повреждения (Adibhatla, Hatcher, 2006).

В эксперименте цитиколин также уменьшал образование гидроксильных радикалов и высвобождение арахидоновой кислоты и был связан с сохранением уровня восстановленного глутатиона и активности глутатионредуктазы (Adibhatla et al., 2001; Adibhatla, Hatcher, 2003). Эти результаты позволяют рассматривать влияние на окислительный стресс как один из вторичных эффектов изменения мембранного метаболизма. При этом важно корректно интерпретировать взаимодействие цитиколина с фосфолипазой A2 – то есть цитиколин не является прямым ингибитором этого фермента. В ходе эксперимента прямого подавления активности PLA2 обнаружено не было. Снижение ее активации, вероятно, связано с более сложным влиянием на мембранный метаболизм и процессы, поддерживающие распад фосфолипидов в условиях ишемии.

Мембрана при этом выполняет значительно больше функций, чем механическое разграничение внутриклеточной и внеклеточной среды. Ее липидный состав влияет на свойства рецепторов и ионных каналов, формирование мембранного потенциала, работу мембранных ферментов и эффективность межклеточной сигнализации. В связи с этим нарушение фосфолипидного обмена потенциально способно поддерживать сразу несколько компонентов вторичного повреждения мозга.

Следует отметить, что влияние цитиколина на фосфолипидный обмен изучалось не только в экспериментальных моделях, но и непосредственно у человека с помощью 31P-магнитно-резонансной спектроскопии. В исследовании Babb и соавт. участвовали 19 здоровых добровольцев пожилого возраста, средний возраст около 70 лет. После 6 недель приема цитиколина в дозе 500 мг/сут содержание фосфодиэфиров в головном мозге увеличилось в среднем на 7,3%, преимущественно за счет глицерофосфоэтаноламина. Эти метаболиты связаны с обменом мембранных фосфолипидов, поэтому авторы расценили изменения как признак усиления их оборота (Babb et al., 2002). В работе Silveri и соавт. 16 здоровых добровольцев среднего возраста около 47 лет принимали цитиколин в дозе 500 или 2000 мг/сут в течение 6 недель. В передней поясной коре были выявлены изменения показателей церебральной биоэнергетики, включая повышение уровня фосфокреатина и β-нуклеозидтрифосфатов, представленных преимущественно АТФ, а также изменения метаболитов, связанных с обменом мембранных фосфолипидов (Silveri et al., 2008).

Таким образом, исследования с использованием 31P-MRS спектроскопии показывают, что прием цитиколина у здоровых добровольцев сопровождается измеримыми изменениями фосфорсодержащих метаболитов, связанных с мембранным и энергетическим обменом мозга. Эти данные подтверждают наличие метаболического эффекта in vivo, но не позволяют судить о его клинической значимости, поскольку исследования были небольшими, проводились у здоровых лиц и не оценивали функциональные исходы у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями.

Для врача принципиально важно разделять патофизиологическую обоснованность механизма и доказанную клиническую эффективность. Наиболее крупное рандомизированное исследование ICTUS, включившее 2298 пациентов с умеренным и тяжелым ишемическим инсультом, не выявило преимущества цитиколина перед плацебо по глобальному показателю восстановления через 90 дней (Dávalos et al., 2012). Систематический обзор Cochrane, включивший 10 рандомизированных исследований и 4281 пациента, также не показал убедительного различия по смертности, инвалидизации или функциональному восстановлению, при этом определенность доказательств была оценена как низкая (Martí-Carvajal et al., 2020).

Для практикующего врача ценность цитиколина заключается в понятной патофизиологической направленности его действия. Рекогнан содержит цитиколин, который включается в метаболические пути, связанные с синтезом фосфатидилхолина, одного из основных компонентов клеточных мембран. Экспериментальные и механистические данные позволяют рассматривать влияние на мембранный и энергетический обмен как биологическое основание его применения в клинических ситуациях, сопровождающихся повреждением нервной ткани. В терапии Рекогнан целесообразно определять не через обобщенное понятие «нейропротекции», а через конкретное патофизиологическое звено, связанное с нарушением мембранного метаболизма. Для врача такой подход позволяет более обоснованно включать препарат в комплексную терапию в пределах зарегистрированных показаний, не противопоставляя его методам лечения с доказанным влиянием на клинический исход.

Источники

1. Gibellini F, Smith TK. The Kennedy pathway. De novo synthesis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine. IUBMB Life. 2010;62(6):414–428. DOI: 10.1002/iub.337.
2. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia. Stroke. 2001;32(10):2376–2381. DOI: 10.1161/hs1001.096010.
3. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. Journal of Neurochemistry. 2002;80(1):12–23. DOI: 10.1046/j.0022-3042.2001.00697.x.
4. Adibhatla RM, Hatcher JF. Citicoline decreases phospholipase A2 stimulation and hydroxyl radical generation in transient cerebral ischemia. Journal of Neuroscience Research. 2003;73(3):308–315. DOI: 10.1002/jnr.10672.
5. Adibhatla RM, Hatcher JF. Phospholipase A2, reactive oxygen species, and lipid peroxidation in cerebral ischemia. Free Radical Biology and Medicine. 2006;40(3):376–387. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2005.08.044.
6. Wurtman RJ, Regan M, Ulus I, Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochemical Pharmacology. 2000;60(7):989–992. DOI: 10.1016/S0006-2952(00)00436-6.
7. Babb SM, Wald LL, Cohen BM, et al. Chronic citicoline increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects: an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study. Psychopharmacology. 2002;161(3):248–254. DOI: 10.1007/s00213-002-1045-y.
8. Silveri MM, Dikan J, Ross AJ, et al. Citicoline enhances frontal lobe bioenergetics as measured by phosphorus magnetic resonance spectroscopy. NMR in Biomedicine. 2008;21(10):1066–1075. DOI: 10.1002/nbm.1281.
9. Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185–193. DOI: 10.1007/s40263-014-0144-8.
10. Dávalos A, Alvarez-Sabín J, Castillo J, et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012;380(9839):349–357. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60813-7.
11. Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, et al. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020;8:CD013066. DOI: 10.1002/14651858.CD013066.pub2.