Фактор некроза опухоли-α как индуктор нейровоспаления и апоптоза

Фактор некроза опухоли-α, TNF-α, относится к основным медиаторам воспалительной реакции. В клинической практике его чаще воспринимают как один из провоспалительных цитокинов, однако в нервной системе его роль значительно шире. TNF-α способен влиять на состояние нейронов, клеток микроглии и астроцитов, сосудистого эндотелия, гематоэнцефалического барьера и синаптической передачи. Поэтому повышение его продукции после повреждения головного мозга может становиться одним из механизмов, поддерживающих вторичное повреждение нервной ткани (McCoy, Tansey, 2008; Gonzalez Caldito, 2023).

В нормальных условиях небольшие количества TNF-α необходимы для регуляции иммунных процессов и нейронального гомеостаза. Ситуация меняется при ишемии, черепно-мозговой травме, инфекции, выраженной гипоксии и других состояниях, сопровождающихся повреждением нервной ткани. Активированная микроглия начинает интенсивно продуцировать TNF-α вместе с другими цитокинами. В воспалительный ответ постепенно включаются астроциты, эндотелиальные клетки и другие элементы нейроваскулярной единицы.

Для практикующего врача принципиально важно, что речь идет не только об острой воспалительной реакции. После первоначального повреждения может формироваться самоподдерживающийся каскад, при котором воспаление само становится дополнительным повреждающим фактором. Именно поэтому нейровоспаление рассматривается сегодня как один из компонентов вторичного повреждения мозга.

Почему один цитокин может обладать разными эффектами

TNF-α реализует свои эффекты преимущественно через два рецептора, TNFR1 и TNFR2. Это обстоятельство во многом объясняет двойственную роль цитокина. TNFR1 широко представлен на клетках и считается основным посредником провоспалительных и проапоптотических эффектов TNF-α. TNFR2 экспрессируется более избирательно и может участвовать в регуляции восстановления, клеточного выживания и иммунного ответа (Gonzalez Caldito, 2023). Поэтому сам факт присутствия TNF-α не означает обязательного повреждения клетки. Значение имеют его концентрация, длительность воздействия, тип рецептора и состояние самой клетки. При кратковременной физиологической активации TNF-α участвует в нормальной регуляции нервной системы. При выраженном и длительном воспалении баланс может смещаться в сторону повреждения.

Это различие имеет практическое значение. Современное понимание нейровоспаления не предполагает, что любой воспалительный ответ необходимо полностью подавлять. Задача состоит скорее в ограничении избыточной и продолжительной воспалительной активации, которая начинает препятствовать восстановлению.

Как TNF-α связан с гибелью нейронов

Одним из наиболее изученных эффектов TNF-α является его участие в запуске апоптоза. После связывания TNF-α с рецептором TNFR1 внутри клетки формируется сигнальный комплекс. На первом этапе этот сигнал еще не обязательно ведет к гибели клетки. Он может активировать NF-κB и другие механизмы, поддерживающие адаптацию и выживание. Однако в условиях выраженного клеточного стресса характер сигнала способен изменяться. В процесс включаются белки FADD и каспаза-8. Каспазы представляют собой ферменты, последовательно запускающие программу контролируемой гибели клетки. Каспаза-8 находится в начале одного из основных внешних путей апоптоза, поэтому ее активация является важной точкой перехода от воспалительного сигнала к программе клеточной гибели (Brenner et al., 2015; Siegmund, Wajant, 2023).

Для клинициста этот механизм особенно важен применительно к ишемии и травме мозга. Часть нейронов погибает непосредственно в момент первичного повреждения. Другие клетки первоначально сохраняются, но находятся в состоянии энергетического дефицита, оксидативного стресса и эксайтотоксичности. На этом фоне дополнительная активация TNF-α-зависимых путей способна повысить вероятность их последующей гибели. То есть, TNF-α находится на пересечении двух патофизиологических процессов, нейровоспаления и апоптоза. Именно поэтому влияние на цитокиновую цепочку представляет интерес с точки зрения ограничения вторичного повреждения нервной ткани.

TNF-α поддерживает нейровоспаление

Микроглия представляет собой основную иммунную систему головного мозга. После повреждения она быстро активируется и начинает выделять TNF-α, IL-1β и другие медиаторы. В норме эта реакция помогает удалять поврежденные клетки и инициировать восстановление. Однако чрезмерная или длительная активация микроглии способна поддерживать воспалительную среду.

TNF-α воздействует не только на нейроны. Вместе с другими воспалительными медиаторами он изменяет состояние астроцитов. В экспериментальной работе Liddelow и соавт. было показано, что сочетанное воздействие TNF, IL-1α и C1q переводит астроциты в реактивное состояние, при котором снижается их способность поддерживать нормальную работу нейронов и появляется нейротоксическая активность (Liddelow et al., 2017).

Для врача это означает, что воспалительный процесс в центральной нервной системе нельзя рассматривать исключительно как реакцию иммунных клеток. В него постепенно вовлекаются клетки, которые в норме поддерживают метаболизм нейронов, регулируют синаптическую передачу и участвуют в сохранении стабильной внеклеточной среды.

Что происходит с гематоэнцефалическим барьером

Еще одно важное действие TNF-α реализуется на уровне сосудистого эндотелия. Гематоэнцефалический барьер в норме ограничивает проникновение многих веществ и клеток из системного кровотока в нервную ткань.

Под действием TNF-α изменяется состояние белков плотных межклеточных контактов, включая claudin-5. Проницаемость сосудистой стенки увеличивается, что облегчает взаимодействие между системным и центральным воспалительным ответом (Aslam et al., 2012).

Так, после инсульта, травмы или другого повреждения мозга нарушение гематоэнцефалического барьера может усиливать отек и поддерживать воспалительный процесс. Таким образом, TNF-α воздействует одновременно на нервные клетки и на среду, в которой они функционируют.

Влияние на передачу сигнала между нейронами

TNF-α способен изменять и баланс возбуждающей и тормозной нейротрансмиссии. Глиальный TNF-α увеличивает представленность AMPA-рецепторов на поверхности нейронов и одновременно может уменьшать представленность GABA-рецепторов (Beattie et al., 2002; Stellwagen, Malenka, 2006). Этот механизм участвует в настройке синаптической активности и в поврежденном мозге чрезмерное смещение в сторону возбуждения может становиться нежелательным, поскольку повышает чувствительность нейронов к эксайтотоксическому повреждению.

То есть последствия повышения TNF-α не ограничиваются воспалением в привычном понимании этого слова. Они затрагивают жизнеспособность клетки, работу сосудистого барьера и нормальное взаимодействие между нейронами.

Кортексин в регуляции нейровоспалительного ответа

Особенность действия Кортексина связана с его многокомпонентным пептидным составом и возможностью влиять на несколько взаимосвязанных механизмов клеточного ответа. Для ряда белков нервной ткани, включая β5-тубулин, креатинкиназу B, белки семейства 14-3-3 и актин, взаимодействие с пептидами Кортексина было продемонстрировано экспериментально методом аффинной хроматографии (Yakovlev, Gulyaeva, 2017).

На этом фоне влияние препарата на TNF-α представляет особый интерес. Этот цитокин занимает одно из центральных мест в формировании нейровоспалительного ответа и одновременно связан с активацией механизмов клеточного повреждения и апоптоза. Экспериментальные данные позволяют рассматривать снижение активности TNF-α-ассоциированного воспалительного каскада как один из компонентов действия Кортексина.

Такой эффект соответствует мультитаргетному характеру препарата, при котором воздействие реализуется не через изолированный молекулярный механизм, а затрагивает несколько функционально связанных звеньев вторичного повреждения нервной ткани. В результате потенциальное значение имеет не только изменение активности отдельных медиаторов воспаления, но и общая модуляция клеточной среды, определяющей устойчивость нейронов к повреждению и условия для последующего восстановления.

Что показали экспериментальные исследования

В модели ускоренного старения у крыс линии OXYS применение Кортексина сопровождалось нормализацией цитокинового профиля и уменьшением выраженности воспалительных изменений в головном мозге, наиболее заметных в неокортексе, а также на системном уровне (Stepanichev et al., 2018). Эти данные указывают на способность препарата влиять на воспалительную среду нервной ткани, которая во многом определяет устойчивость нейронов к повреждению и условия для последующего восстановления.

Особенно показательны результаты, полученные в экспериментальной модели ишемии головного мозга с окклюзией и последующей реперфузией средней мозговой артерии. Ишемическое повреждение сопровождалось выраженным повышением TNF-α в пораженном полушарии. На фоне применения Кортексина рост концентрации этого цитокина был существенно менее выражен. Одновременно отмечалось снижение содержания Fas и Bax, ключевых участников проапоптотического сигнального каскада (Щулькин и соавт., 2026). В этой экспериментальной модели действие Кортексина затрагивало сразу два тесно связанных компонента вторичного повреждения мозга, воспалительную активацию и программируемую клеточную гибель. Такая согласованность изменений позволяет рассматривать модуляцию TNF-α-ассоциированного воспалительного ответа и ограничение проапоптотических процессов как взаимодополняющие элементы нейропротективного действия препарата, что особенно важно при ишемическом повреждении, где сохранение жизнеспособности клеток в перифокальной зоне во многом зависит от интенсивности вторичного воспалительного и апоптотического каскада.

Почему интерес представляет каспаза-8

Дополнительное подтверждение влияния Кортексина на механизмы клеточной гибели получено в исследованиях активности каспаз. В работе Yakovlev и соавт. наиболее выраженный эффект препарата был связан с подавлением активности каспазы-8 в ткани головного мозга. Одновременно Кортексин уменьшал повреждение нейронов в модели глутамат-индуцированной токсичности (Yakovlev et al., 2017).

Для понимания клинической значимости этих результатов важно учитывать место каспазы-8 в сигнальном каскаде апоптоза. При активации TNFR1 под действием TNF-α в определенных условиях формируется внутриклеточный комплекс, запускающий каспазу-8, которая далее инициирует последовательную активацию механизмов программируемой клеточной гибели. Таким образом, каспаза-8 представляет собой одно из ключевых звеньев, через которое воспалительный сигнал может трансформироваться в непосредственное повреждение клетки.

В этом контексте экспериментально выявленное влияние Кортексина одновременно на уровень TNF-α и активность каспазы-8 формирует патофизиологически согласованную картину его действия. Препарат затрагивает как провоспалительный компонент вторичного повреждения, так и последующие внутриклеточные механизмы, определяющие вероятность перехода клетки к апоптозу. Такое сочетание эффектов дополняет представление о мультитаргетном нейропротективном действии Кортексина и его влиянии на взаимосвязанные звенья нейровоспаления и клеточной гибели.

Что известно из клинических исследований

Клинические исследования дополняют экспериментальные данные о влиянии Кортексина на провоспалительный цитокиновый профиль. В исследовании детей первых месяцев жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы включение Кортексина в комплексную терапию сопровождалось более выраженным снижением уровней IL-1β и TNF-α по сравнению со стандартной терапией. При тяжелом поражении концентрация TNF-α снижалась приблизительно в 1,4 раза, а при поражении средней степени к третьему месяцу примерно в 1,2 раза (Дегтярева, Дробышев, 2025). Здесь была исследована концентрация TNF-α в сыворотке крови, то есть системный компонент воспалительного ответа. Эти результаты представляют особый интерес в контексте экспериментальных данных, демонстрирующих влияние Кортексина на содержание TNF-α непосредственно в нервной ткани. Совпадение направленности изменений на разных уровнях позволяет рассматривать модуляцию цитокинового ответа как один из устойчиво воспроизводимых компонентов действия препарата.

Клиническое значение

TNF-α занимает важное место в каскаде вторичного повреждения нервной ткани. При его избыточной продукции воспалительная реакция способна поддерживаться и после завершения первоначального повреждающего воздействия. В процесс вовлекаются микроглия и астроциты, изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера, нарушается баланс возбуждающей и тормозной синаптической передачи и активируются внутриклеточные механизмы программируемой клеточной гибели. TNF-α является частью функциональной системы, связывающей воспаление, нарушение клеточного гомеостаза и апоптоз. Поэтому воздействие на этот каскад потенциально позволяет влиять сразу на несколько механизмов вторичного повреждения нервной ткани.

Для Кортексина такая концепция хорошо согласуется с накопленными экспериментальными и клиническими данными. В исследованиях показано снижение содержания TNF-α в нервной ткани и периферической крови, изменение цитокинового профиля, уменьшение содержания проапоптотических белков Fas и Bax и влияние на активность каспазы-8. Эти эффекты затрагивают последовательные и функционально связанные этапы воспалительного и апоптотического ответа.

В совокупности полученные данные позволяют рассматривать модуляцию TNF-α-ассоциированного нейровоспаления и связанных с ним механизмов клеточной гибели в качестве значимого компонента мультитаргетного действия Кортексина. Воздействие на разные звенья единого патофизиологического каскада формирует биологически обоснованную модель нейропротективного действия препарата, направленного на создание более благоприятных условий для сохранения жизнеспособности нейронов и последующего восстановления нервной ткани.

Список литературы

1. Yakovlev A.A., Gulyaeva N.V. Molecular partners of Cortexin in the brain. Neurochemical Journal. 2017;11(1):115–119. DOI: 10.1134/S1819712416040164.
2. Yakovlev A.A., Lyzhin A.A., Khaspekov L.G., Guekht A.B., Gulyaeva N.V. Peptide drug Cortexin inhibits brain caspase-8. Biomeditsinskaya Khimiya. 2017;63(1):27–31. DOI: 10.18097/PBMC2017630127.
3. Stepanichev M.Y., Onufriev M.V., Peregud D.I., Lazareva N.A., Moiseeva Y.V., Nesterenko A.N., Novikova M.R., Stefanova N.A., Kolosova N.G., Gulyaeva N.V. The Effects of Cortexin on Free-Radical Oxidation and Inflammatory Processes in Rats with Normal and Accelerated Aging. Neurochemical Journal. 2018;12(2):184–194. DOI: 10.1134/S1819712418020113.
4. Щулькин А.В., Черных И.В., Абаленихина Ю.В., Гацанога М.В., Кочеткова Д.Л., Кружалов Н.А., Крестинина Е.В., Якушева Е.Н. Влияние нейропротекторов на уровень BDNF, фактора некроза опухолей альфа и маркеров апоптоза при остром нарушении мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(2):123–129. DOI: 10.17116/jnevro2026126021123.
5. Дегтярева В.Г., Дробышев В.А. Провоспалительные цитокины как маркер эффективности нейропротекции у детей с перинатальным поражением нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(6):62–66. DOI: 10.17116/jnevro202512506162.
6. McCoy M.K., Tansey M.G. TNF signaling inhibition in the CNS: implications for normal brain function and neurodegenerative disease. Journal of Neuroinflammation. 2008;5:45. DOI: 10.1186/1742-2094-5-45.
7. Gonzalez Caldito N. Role of tumor necrosis factor-alpha in the central nervous system: a focus on autoimmune disorders. Frontiers in Immunology. 2023;14:1213448. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1213448.
8. Brenner D., Blaser H., Mak T.W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die. Nature Reviews Immunology. 2015;15:362–374. DOI: 10.1038/nri3834.
9. Siegmund D., Wajant H. TNF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond. Nature Reviews Rheumatology. 2023;19:576–591. DOI: 10.1038/s41584-023-01002-7.
10. Liddelow S.A., Guttenplan K.A., Clarke L.E., et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature. 2017;541(7638):481–487. DOI: 10.1038/nature21029.
11. Aslam M., Ahmad N., Srivastava R., Hemmer B. TNF-alpha induced NFκB signaling and p65 (RelA) overexpression repress Cldn5 promoter in mouse brain endothelial cells. Cytokine. 2012;57(2):269–275. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.10.016.
12. Beattie E.C., Stellwagen D., Morishita W., et al. Control of synaptic strength by glial TNFalpha. Science. 2002;295(5563):2282–2285. DOI: 10.1126/science.1067859.
13. Stellwagen D., Malenka R.C. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha. Nature. 2006;440(7087):1054–1059. DOI: 10.1038/nature04671.